Prof Maurizio Del Bue

Cellule staminali. Funzionano davvero come terapia? [2°parte]

L’uso delle cellule staminali è sempre più indagato, ma la bibliografia è tanto ampia da essere complicata e insidiosa da consultare.

In un precedente articolo abbiamo analizzato studi presenti, riguardanti i risultati ottenuti con l’applicazione delle cellule staminali, in diverse patologie quali: l’osteoartrite, la dermatite atopica, l’IBD e altre. (Se te lo sei perso, ti invito a leggerlo: cellule staminali, sono efficaci davvero?)

L’obiettivo di questo studio era di far luce sulla possibilità che modelli terapeutici per malattie insorte spontaneamente sugli animali potessero essere utilizzati anche sull’uomo.

In questa seconda parte analizziamo quindi le altre patologie di cui si è valutata l’efficacia terapeutica.

Miocardiopatia dilatativa: possibilità terapeutiche nel cane con le cellule staminali.

Le malattie cardiache non ischemiche, sono scarsamente indagate nella medicina rigenerative rispetto, invece dell’infarto miocardico.

Negli animali da compagnia, questo è di rado presente come lesione primaria, mentre più spesso anche nell’uomo, si notano, nel cane e gatto diverse patologie non ischemiche quali:

  • cardiomiopatia ipertrofica (HCM) gatto;
  • cardiomiopatia dilatativa (DCM) cane;
  • prolasso della valvola mitrale (MVP);
  • cardiomiopatia aritmica ventricolare destra.

Queste patologie non ischemiche, offrono un’opportunità unica per determinare interventi terapeutici (sul cane) che possano portare ad una riduzione del:

  • rimodellamento cardiaco,
  • insufficienza cardiaca,
  • aritmie mortali.

Attraverso lo studio di queste patologie nel cane, si è in grado di valutare l’andamento dei biomarkers, con modelli applicabili anche sull’uomo per determinare diagnosi e prognosi.

Le patologie, soprattutto la DCM, hanno progressione simile nel cane e nell’uomo.

L’unico studio pubblicato sull’applicazione delle cellule staminali in una patologia non ischemica, riguarda proprio la Miocardiopatia Dilatativa nel cane (DCM) [1].

Il trattamento applicato su 15 cani, è consistito in una applicazione singola di cellule staminali di origine adiposa (Ad-MSC).
Queste sono state trasportate attraverso la via venosa coronarica retrograda, utilizzando una associazione di adenovirus (AAV subtype 2).

Lo scopo è stato quello di promuovere una sovrainduzione di fattori di crescita di tipo 1, per incentivare la funzione di  “homing” e l’innesto di cellule staminali endogene nel miocardio.

Conclusione degli studio sulla miocardiopatia dilatativa con cellule staminali nel cane.

Dei 15 cani trattati, 14 sono stati dimessi in 24 ore dall’innesto cellulare, mentre 1 ha presentato una aritmia ventricolare maligna che si è manifestata prima, durante e dopo il trattamento ed è morto per arresto cardiaco.

Il follow up è durato 2 anni.

Sono stati confrontati i controlli degli anni precedenti con i due anni a seguire e non si sono evidenziate differenze circa:

  • la sopravvivenza media,
  • progressione verso l’insufficienza cardiaca congestizia (valutata con ecocardiografia),
  • parametri di ECG,
  • indici ematici.

Interessante notare come i cani non abbiano manifestato una risposta immunitaria anticorpale verso gli AAV2.

La sfida affrontata in questo studio e il risultato ottenuto sono stati,:

  • la sicurezza del trattamento,
  • della via di somministrazione,
  • dell’applicazione del virus specifico,
  • un aumento della funzione genetica di homing.

Nell’ambito delle terapie rigenerative, i modelli di patologie cardiache non ischemiche nel cane, sono stati sottostimati e poco considerati, in considerazione della grande similitudine con le patologie umane.

In questo momento, quindi sarebbe importante riuscire a migliorare la nostra comprensione delle patologie molecolari associate al rimodellamento cardiaco, in ogni patologia (DCM, HCM, MVP).

Questo aprirebbe le porte a terapie basate sull’utilizzo delle cellule staminali, attraverso il miglioramento genetico (RNA, RNAi, antagomiR), DNA e attraverso le terapie genetiche.

Studi specifici su questa patologia sono stati trattati in questo articolo.

fistole perianali nel cane cellule staminali studi
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Cheratocongiuntivite secca e cellule staminali.

(Abbiamo già trattato in un precedente articolo l’argomento nello specifico. Se vuoi approfondirne i contenuti puoi leggerlo da questo link: cheratocongiuntivite secca nel cane e cellule staminali).

La sindrome da occhi e bocca secca nell’uomo è nota anche con il nome di sindrome di Sjogren.

È una patologia immunologica che crea un danno delle ghiandole salivari e lacrimali con ridotta funzione secretoria esocrina. [2]

La patologia nel cane si manifesta in modo simile.
La causa è una infiltrazione della ghiandola della terza palpebra con linfociti B, e altre cellule (mast cell e simili) che si riducono dopo terapia oftalmica con ciclosporine. [3]

Uno studio ha preso in considerazione un protocollo in cui veniva testata l’efficacia di una singola iniezione di cellule staminali mesenchimali di origine adiposa (Ad-MSC), trapiantate intorno alla ghiandola lacrimale principale (5×10⁶) e alla ghiandola della terza palpebra (3×10⁶) su 12 cani, per un totale di 24 occhi. [4]

Conclusione degli studio sulla cheratocongiuntivite secca del cane trattata con cellule staminali mesenchimali.

I 24 occhi trattati sono stati tenuti sotto monitoraggio per 9 mesi dopo il trattamento, utilizzando:

  • il punteggio del test di Schirmer,
  • scolo oculare
  • iperemia
  • opacità corneale.

I parametri medi sono nettamente migliorati e il punteggio migliore è persistito per nove mesi dopo il trattamento.

Inoltre, si deve precisare che, grazie ad un precedente studio con tracciamento delle cellule staminali dopo il trapianto, si è messo in evidenza che le stesse persistono per sole 2 o 3 settimane.[5]

È plausibile pensare che le staminali impiantate abbiano esercitato un effetto paracrino sulla ghiandola lacrimale, agendo anche con effetto immunomodulatore e trofico rigenerativo, migliorando così la composizione e la reologia della secrezione.

Valutazioni per la medicina umana sul trattamento della KCS con staminali nel cane.

Recentemente, uno studio sull’applicazione di cellule staminali masenchimali ombelicali per la cura della sindrome di Sjogren nell’uomo, ha messo in evidenza la capacità delle cellule di sopprimere gli effetti citotossici delle cellule T. Da questo, si può supporre la loro capacità di modulazione del sistema immunitario, simile a quello evidenziato nella KCS canina, sulla ghiandola lacrimale e della terza palpebra.

La cheratocongiuntivite secca canina può essere quindi un modello di studio basato sull’applicazione delle cellule staminali anche nella sindrome di Sjogren nell’uomo.

cheratocongiuntivite secca

Meningoincefaliti granulomatose infiammatorie e cellule staminali nel cane.

Le meningoencefaliti ad eziologia sconosciuta comprendono anche diverse forme infiammatorie non infettive, in cui si suppone una componente autoimmunitaria.

La meningoencefalite granulomatosa, in particolare, è caratterizzata da:

  • infiltrazione di cellule T linfocitarie,
  • e gliali macrofagiche,
  • con ipersensibilità ritardata,
  • aumento dei livelli di CL19/MIP3b nel liquido cerebrospinale.

Caratteristiche simili a quelle che si riscontrano nelle modificazioni neuroinfiammatorie delle persone affette da sclerosi multipla.[6]

Le meningoencefaliti granulomatose, colpiscono:

  • il prosencefalo,
  • il tronco encefalico,
  • il midollo spinale.

Possono esitare in forme:

  • diffuse,
  • multifocali,
  • focali,
  • comprese forme oculari.[7]

Le forme acute più aggressive possono essere tenute sotto controllo con massicce dosi di corticosteroidi e immunosoppressori, ma spesso il trattamento non è risolutivo.

Un gruppo di ricercatori ha valutato l’efficacia di un singolo impianto di cellule staminali mesenchimali (BM-MSC) in 8 cani refrattari al trattamento con corticosteroidi.

Le vie di somministrazione sono state:

  • intratecale (4×10⁶) e intravenosa (2×10⁶);
  • intratecale (4×10⁶) e intracarotidea (2×10⁶).

Il follow up è proseguito dai 6 mesi ai 2 anni.

Conclusioni sullo studio della meningoencefalite granulomatosa trattata con cellule staminali nel cane.

Interessanti i risultati:

  • nessuna reazione avversa se non un leggero rialzo termico transitorio;
  • 7 degli 8 cani trattati sono sopravvissuti all’intero periodo di follow up;
  • progressivo miglioramento dei segni clinici,
  • scomparsa dei segni di infiammazione (pleiocitosi mononucleare).

Solo due cani hanno necessitato di terapia antiepilettica, mentre gli altri non sono stati sottoposti ad alcun trattamento.

Considerando la refrattarietà ai trattamenti precedentemente somministrati, il fatto che dopo l’impianto i cani non abbiano avuto recidive fa ritenere importante lo studio, nonostante l’assenza di un trattamento placebo di controllo.

Nel cane, questa via di somministrazione (intratecale e intravenosa o arteriosa), si è dimostrata sicura, ma è ancora da investigare per l’uomo con sclerosi multipla.

Il modello può comunque essere convincente per la valutazione delle patologie neuroinfiammatorie dell’uomo.

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Cellule Staminali come terapia insufficienza renale cronica nel gatto

Insufficienza renale cronica nel gatto in fase finale e cellule staminali

L’insufficienza renale cronica nel gatto è patologia importante.

È stato dimostrato che l’85% dei gatti sopra i 15 anni, ha segni di compromissione renale a diversi livelli.

L’eziologia è poco conosciuta, mentre dal punto di vista della patologia, si è messa in evidenza una nefrite tubulo interstiziale, con progressiva infiltrazione di linfociti, plasmacellule e macrofagi.

La patologia, soprattutto nella fase finale nel gatto, è del tutto simile alla patologia umana, soprattutto nel declino della funzionalità renale.

L’utilizzo terapeutico delle cellule staminali nell’insufficienza renale del gatto è stata investigata utilizzando sia cellule allogeniche che autologhe. [8]

Ne abbiamo presi in considerazione diversi.

In un primo studio [9] 6 gatti (4 con insufficienza renale e 2 sani) sono stati trattati (Ad-MSC e BM-MSC) per via intrarenale, una volta soltanto ad un dosaggio approssimativo di 1×105

In questo studio:

  • non ci sono stati effetti collaterali di nota;
  • in due gatti sottoposti a scintigrafia è stato notato un leggero miglioramento della funzionalità renale.

Ciononostante, lo stress associato alle anestesie per il prelievo e la somministrazione delle cellule, rendono poco accettabile questo trattamento.

Un secondo studio [10] ha preso in considerazione la via intravenosa di somministrazione di Ad-MSC.

11 gatti con insufficienza renale cronica hanno ricevuto 3 infusioni a due settimane di distanza:

  • 5 gatti al dosaggio di 2×10⁶ per Kg;
  • 6 gatti al dosaggio di 4×10⁶ per Kg.

Le cellule erano crioconservate.

Il primo gruppo di gatti non ha mostrato effetti collaterali, come invece è successo nel secondo gruppo con il dosaggio più alto. Le reazioni avverse sono state:

  • vomito,
  • scialorrea,
  • dispnea

In alcuni casi gli effetti avversi sono stati tanto gravi da necessitare di un  trattamento di supporto.

Nessun miglioramento della funzionalità renale è stata dimostrata.

Un terzo studio ha trattato 5 gatti, sempre per via intravenosa al dosaggio di 4×10⁶ per Kg di cellule crioconservate.
Le AD-MSC, però, dopo lo scongelamento sono state messe in coltura in vitro per 24 ore prima della somministrazione.[11]

In questo ultimo caso non ci sono stati effetti collaterali, ma neanche miglioramenti nella funzionalità renale.

Conclusioni sullo studio dell’applicazione di cellule staminali in caso di insufficienza renale cronica nel gatto.

Gli studi valutati hanno messo in evidenza l’importanza della presenza di effetti collaterali in caso di somministrazione per via intravenosa di cellule crioconservate.

Non è chiaro se questa occorrenza sia persistente anche in altre specie, ma fa comunque porre particolare attenzione a questa via di somministrazione.
È, inoltre, stato importante notare come, la semplice coltura per un breve periodo abbia annullato la risposta tossica alle cellule.

Altri studi [12] hanno messo in evidenza la scarsa efficacia della via intravenosa come somministrazione di cellule in caso di insufficienza renale, facendo quindi comprendere che non possa essere un modello adatto alla patologia umana.

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Patologie del Sistema Nervoso Centrale e Cellule Staminali: Epilessia, Sclerosi Amiotrofica Laterale, Alzheimer

Esistono delle somiglianze in diverse patologie del sistema nervoso centrale, tra cane e uomo.

In particolare, oltre all’epilessia simile nelle due specie, si riscontrano similitudini tra:

  • Alzheimer e sindrome da disfunzione cognitiva nel cane,
  •  ALS e mielopatia degenerativa canina.

La somministrazione di MSC si è dimostrata efficace nella progressione della ALS nell’uomo, come negli stati epilettici anche cronici.

Ciononostante, questi modelli sono stati poco presi in considerazione sul cane. Inoltre, il cane potrebbe essere utilizzato come modello sperimentale nella valutazione della progressione dell’Alzheimer, piuttosto che essere testato direttamente sull’uomo, anche grazie alla ricerca di nuovi biomarkers.

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Bibliografia:

    1. Pogue B, Estrada AH, Sosa-Samper I et al. Stem-cell therapy for dilated cardiomyopathy: A pilot study evaluating retrograde coronary venous delivery. J Small Anim Pract 2013;54:361–366
    2. Brandt JE, Priori R, Valesini G et al. Sex differences in Sjogren’s syndrome: A comprehensive review of immune mechanisms. Biol Sex Differ 2015;6:19
    3. Izci C, Celik I, Alkan F et al. Clinical and light microscopic studies of the conjunctival tissues of dogs with bilateral keratoconjunctivitis sicca before and after treatment with topical 2% cyclosporine. Biotech Histochem
    4. Villatoro AJ, Fernandez V, Claros S et al. Use of adipose-derived mesenchymal stem cells in keratoconjunctivitis sicca in a canine model. Biomed Res Int 2015;2015:527926
    5. Wood JA, Chung DJ, Park SA et al. Periocular and intra-articular injection of canine adipose-derived mesenchymal stem cells: An in vivo imaging and migration study. J Ocul Pharmacol Ther 2012;28:307–317
    6. Park ES, Uchida K, Nakayama H. Th1-,Th2-, and Th17-related cytokine and chemokine receptor mRNA and protein expression in the brain tissues, T cells, and macrophages of dogs with necrotizing and granulomatous meningoencephalitis. Vet Pathol 2013;50: 1127–1134.
    7. Coates JR, Jeffery ND. Perspectives on meningoencephalomyelitis of unknown origin. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2014;44:1157–1185.
    8. Quimby JM, Dow SW. Novel treatment strategies for feline chronic kidney disease: A critical look at the potential of mesenchymal stem cell therapy. Vet J 2015;204:241–246. 156
    9. Quimby JM, Dow SW. Novel treatment strategies for feline chronic kidney disease: A critical look at the potential of mesenchymal stem cell therapy. Vet J 2015;204:241–246.
    10. Quimby JM, Webb TL, Gibbons DS et al. Evaluation of intrarenal mesenchymal stem cell injection for treatment of chronic kidney disease in cats: A pilot study. J Feline Med Surg 2011;13:418–426
    11. Trzil JE, Masseau I, Webb TL et al. Longterm evaluation of mesenchymal stem cell therapy in a feline model of chronic allergic asthma. Clin Exp Allergy 2014;44:1546–1557.
    12. Quimby JM, Webb TL, Randall E et al. Assessment of intravenous adipose-derived allogeneic mesenchymal stem cells for the treatment of feline chronic kidney disease: A randomized, placebo controlled clinical trial in eight cats. J Feline Med Surg 2016;18:165-171.

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